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骨填充材料研究進展簡介

  • 2018-12-10

(原創 2018-11-16 CMDE 中國器審)   

        隨著社會經濟發展以及車輛的迅猛增長,創傷、感染、腫瘤及先天性疾病等原因造成的骨缺損尤其是大段骨缺損,使人們對骨修復體的需求量快速增長。口腔種植的大面積推廣也使得牙槽骨重建研究逐漸成為熱點。目前,自體骨移植作為骨缺損修復的金標準,至今仍是臨床最常用及最有效的骨修復方法。由于其來源及二次手術等問題,限制了大規模應用,臨床醫生及研究人員相繼開發了大段骨填充及骨組織工程治療方法。鑒于骨組織工程療法中涉及免疫排斥、細胞來源、倫理及立法等方面的局限,本文僅針對已上市不含活體細胞的單純性骨填充材料進行介紹。

        骨填充材料作為永久植入可降解醫療器械,應當滿足以下特征:①良好的生物相容性;②適當的生物降解性;③具有一定的骨誘導或引導組織再生的能力;④具有一定的生物力學強度與可塑形性;⑤無毒性與無免疫原性;⑥具有合適的孔徑,利于骨細胞黏附生長。
        骨填充材料目前國內外研究較多,從材料角度,其產品主要分為四類:①天然生物衍生材料,如脫細胞脫鈣骨基質(同種異體骨、異種骨)、殼聚糖、藻酸鹽等;②人工合成無機材料,如羥基磷灰石、磷酸三鈣、生物活性玻璃;③人工合成有機材料,如聚乳酸及其共聚物;④人工合成復合材料,如膠原蛋白 - 磷酸三鈣等有機 - 無機復合物等。
        一、天然生物衍生材料
        (一)脫細胞脫鈣骨基質
        (Demineralized bone matrix,DBM)

        脫細胞脫鈣骨基質是骨的提取物,以膠原為主要成分,并保留以BMP (Bone morphogenetic protein)為主的骨誘導生長因子,具有與骨組織更加接近的立體空間結構、良好的生物相容性與降解性等特點,在骨缺損修復中單獨或復合生長因子應用已相當廣泛,目前產品原材料來源主要分為同種異體骨、異種骨。但脫鈣骨基質不能提供結構支撐,主要用于非負重的環境,而且同種異體骨來源的產品存在一定傳播感染的風險,與宿主骨組織的整合速度較慢,其來源也有限(來源于尸體),無法滿足大規模臨床應用的需求。異種骨來源產品和同種異體骨來源產品具有相同的缺點,并且其結構、功能與人體組織不匹配,具有一定的免疫源性[1]
        (二)其他生物衍生材料
        殼聚糖( Chitosan, CS ):唯一具有正電荷的天然高分子材料,具有良好的組織相容性、生物降解性、可塑性與黏附性,但其降解快、機械性能差而不利于作為單一材料應用,多用于聯合其他材料制備骨填充材料,具有廣闊的應用前景[2]
        水凝膠( Hydrogel ):其最顯著的特點就是可注射性、侵入性小,從而也減低了手術風險,如纖維蛋白膠、藻酸鹽凝膠,透明質酸鈉等,其常與無機材料配合使用,機械性能差;
        膠原蛋白(Collagen): 是脫細胞骨基質的主要成分、具有極佳的生物相容性和生物活性,來源可分為動物源、植物源等。交聯并冷凍干燥后具有一定強度,復水后具有一定的機械性能、利于細胞黏附。
        二、人工合成無機材料
        (一)羥基磷灰石
        (Hydroxyapatite, HA)
        其主要有三種來源:人工化學合成、動物骨燒結和珊瑚熱液轉化而成。HA 的分子結構、鈣磷比與正常骨的無機成分非常近似,與骨的結合性好,具有良好的骨傳導作用和生物相容性,因經過熱處理具有一定的生物力學強度,在植入骨缺損區有較好的修復承載效果。其存在的最大不足是降解性較差、塑形困難,降低了在臨床的應用性與可操作性。
        (二)磷酸三鈣
        (Tricalcium phosphate,TCP)
        TCP 是生物可降解材料,較 HA有更好的溶解性,植入體內后可被吸收并形成富含磷酸鈣的微環境,成分與人骨相似,并且可與宿主骨發生化學性結合,具有較好的生物相容性。TCP 分為高溫型的 α 相和低溫型的 β 相兩種,有研究結果表明,β-TCP 在體內吸收與新骨形成同時發生,不影響骨基質的形成,且生物降解性在 TCP 中最強,β-TCP 的化學性質近似于 HA,但它的理化及生物學特性均優于 HA。尤其在牙槽骨重建中,植入 β-TCP 后,來自植骨床鄰近宿主的骨組織和植入材料的鈣磷離子維持其表面鈣磷的固-液平衡,這些鈣磷離子最終形成鈣磷固體沉積在材料表面,形成與骨的直接結合 [3]
        (三)生物活性玻璃
        (Bioactive-glass)
        生物活性玻璃是一種具有較好生物活性的硅酸鹽材料,具有較高的比表面積、生物活性和降解性,然而脆性大、機械穩定性差限制了其應用于大塊骨缺損的修復。
        三、人工合成有機材料
        聚乳酸及其共聚物等有機復合材料也是目前應用較廣的材料,它們可誘導促進成骨細胞的黏附、增殖和分化,但其產生的酸性降解產物積聚可能對細胞有一定的毒副作用,因此該類產品在臨床應用中極少出現。
        四、人工合成復合材料
        鑒于天然材料具有優異的生物相容性及生物活性,而人工無機材料具有較好的力學強度和比表面積,研究人員開發了兼具兩者優點的復合骨填充材料,如膠原蛋白 - 磷酸三鈣復合材料、血小板濃縮物 - 動物源骨粉復合材料、HA 和 β-TCP 復合材料等。
        (一)膠原蛋白 - 磷酸三鈣復合材料
        IntegraMozaik 及骼金是此類較有代表性的產品,它包括膠原基質和礦物質,所有這些對于骨愈合至關重要,有助于幫助在植入點形成再生骨,新的骨基質中的表面引發新枝形成,直接沉積在宿主骨上,隨后,不斷再吸收促進新骨形成。
        (二)血小板濃縮物 - 動物源骨粉復合材料
        PRF+Bio-oss 是此類復合材料極具代表性的搭配,PRF (Platelet-rich fibrin)是繼富血小板血漿的第二代血小板濃縮物,它制備簡單,無免疫排斥反應。PRF 可單獨使用,但有吸收速度快、彈性模量低等缺點,而 Bio-oss 具有較好的生物相容性和骨傳導性,但因缺乏成骨細胞和骨生成因子等活性成分,具有吸收緩慢、骨誘導性差等不足。將二者復合可起到互補作用,PRF 由纖維蛋白構成的疏松多孔三維網狀結構,可使血小板和生長因子以化學鍵結合,促進協同作用,其更含有與組織修復相關的大量的生長因子促使細胞聚集,可促進成骨細胞分化與增殖,抑制破骨細胞的形成與吸收、促進骨基質蛋白的分泌,從而促進骨再生或組織愈合,有較好的骨誘導作用。將PRF 與 Bio-oss 兩者復合應用可提高成骨速度,既可降低吸收速度,延長作用時間,又具有良好的骨傳導性和骨誘導性,可有效促進骨組織的新生與重建,具有更好地修復骨缺損的能力[4,5]
        (三)BCP
        (biphasic ceramics of hydroxyl apatiteand tricalcium phosphate)

        BCP 是以 HA 和 β-TCP 復合構建而成的雙相陶瓷,可通過控制 HA/β-TCP 的比例來控制降解速度、穩定性及生物活性,使它的成骨能力達到最佳 BCP,既保留了 HA 較好的生物相容性、骨傳導性、孔隙率高及孔隙相互交通的特點,又因 TCP 的存在提高了降解速率。
        綜上所述,從單一材料到復合材料,骨缺損的修復材料始終向理想化的具有骨生成性、骨誘導性、骨傳導性、生物相容性及適當降解速率等方向快速發展,復合材料的應用給骨替代材料開辟了更為廣闊的前景。

參考文獻:
[1] Scott J, Roberts, Daniel Howard, et al. Buttery, etal. Clinical applications of musculo-skeletal tissue engineering. British Medical Bulletin, 2008, 86: 7-22.
[2] Kim IY, Seo SJ, Moon HS, et al. Chitosan and its derivatives for tissue engineering applications. Biotechnology Advances, 2018,26:1-21.
[3] Trisi P,Rao W, Rebaudi A, et al. Histologic effect of pure-phase beta -tricalcium phosphate on bone regeneration in human artificial jawbone defects. Int J Periodontics Restorative Dent, 2013, 23:69-77.
[4] 劉德裕 . 在即刻種植負重種植體周圍骨缺損修復中應用的實驗研究 [D]. 長沙:中南大學,2012.
[5]李誠,孫永春,陳富林.臨床聯合應用Bio-oss和 Bio-guide 生物膜治療牙周骨缺損的療效觀察.牙體牙髓牙 周病學雜志,2011,21:346-348.

審評四部 程瑋璐 劉斌 供稿


來源:CMDE

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